超过 70 种 FDA 批准的抗癌药物是激酶抑制剂，它们通过阻断激酶(将磷酸基团添加到细胞分子中的酶)并阻止癌细胞信号传导和生长所必需的化学活性来发挥作用。激酶抑制剂可能非常有效，但从长远来看，一些患者会出现侵袭性复发，更难治疗并且对原始药物产生耐药性。

本周发表在国家科学院院刊上的纽约大学研究人员的一项新研究解释了为什么癌症不仅停止对激酶抑制剂作出反应而且恢复得更强，这一发现可以告知肿瘤学家首先使用哪些药物线治疗。

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耐药性的一个主要原因——当癌症不再对激酶抑制剂产生反应时——是基因突变的出现，特别是那些在激酶中称为“看门人”残基的区域。看门人深深嵌入激酶中，允许或阻止进入更深的疏水(或防水)口袋。

因为激酶抑制剂通过与这个疏水口袋结合而起作用，所以看门人残基的突变会阻止药物进入，从而降低其功效。但据纽约大学的研究人员称，看门人突变还做了其他事情，这些事情可能更为重要：它们使激酶更加活跃。

“当一种激酶转变为活性状态时，它会导致细胞分裂等过程，这是癌症的标志，”博士 Alida Besch 说。纽约大学化学系的学生和该研究的第一作者。“这种增加的活动就是为什么我们假设癌症会变得更加强大，但守门人突变究竟如何增加激酶活动尚不清楚。”

在他们的研究中，研究人员专注于成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)，这是一个激酶家族，经常在不同的癌症中发生突变，包括肺癌和血癌。治疗与 FGFR 相关的癌症可能涉及使用与疏水口袋结合的受体酪氨酸激酶抑制剂来阻断受体，这可能有效地治疗癌症，但也会产生耐药性守门人突变。

研究人员使用多管齐下的方法，包括 实验(激酶活性测定和核磁共振或核磁共振光谱)和计算机模拟，研究了具有两个不同看门人突变的 FGFR 激酶，以确定看门人突变如何使激酶更加活跃。

激酶需要从非活性状态转变为活性状态才能发挥作用，之前的研究表明，看门人突变通过加强和稳定所谓的“疏水脊柱”来影响激酶的活性状态，“疏水脊柱”是连接细胞内不同区域的四个残基组成的网络。激酶。

但实验和模拟揭示了一个不同的故事：研究人员发现 FGFR 激酶的看门人突变实际上影响了激酶的非活性状态，通过削弱疏水脊柱使其不稳定，从而使激酶转变为活性形式。

“这种区别——看门人突变会影响激酶的非活性状态并使其不稳定——很重要，因为我们通常希望受体酪氨酸激酶保持在非活性状态。切换到活性状态通常是由激素等外部信号决定的，而不是激酶本身，”纽约大学和西蒙斯计算物理化学中心的化学教授、该研究的共同资深作者张英凯解释说。

“但是，如果看门人突变破坏了激酶的稳定性并将其转变为活性形式，这就可以解释为什么某些癌症会变得更强壮。”

这些发现可能会告知临床医生如何选择使用哪种一线癌症治疗方法，以及混合药物是否可以更有效地预防复发。

纽约大学化学教授 Nate Traaseth 说：“如果一种治疗针对的是我们知道最终会发生突变的激酶，那么最好立即使用一种鸡尾酒疗法，它仍然会与激酶结合，即使守门人发生了突变。”该研究的共同资深作者。

研究人员还在考虑如何将这些发现用于开发新型癌症疗法。他们正在探索的一种途径是在激酶中寻找药物结合疏水口袋以外的位置，不仅考虑到看门人突变的可能性，而且这些口袋在大约 500 种不同类型的人类激酶中看起来非常相似，这限制了药物可以精确靶向某些激酶的机会。

“市场上没有一种激酶药物只能针对一种类型的激酶，尽管这是我们的目标。让药物与激酶的不同位点结合，这些位点比疏水口袋更加多样化，这是应对这一挑战的一种方法，” Traaseth 说。

关键词： 活性状态 研究人员 纽约大学